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¿Cómo saben nuestras células qué genes deben encender y cuáles mantener apagados para evitar enfermedades como el cáncer? Esta pregunta está en el centro de una investigación publicada por Nature Reviews Molecular Cell Biology, una de las revistas científicas más importantes del mundo. El artículo fue liderado por el doctor Rodrigo Aguilar, investigador del Instituto de Ciencias Biomédicas UNAB, de su Facultad de Medicina, y fue realizado en colaboración con la Harvard Medical School.
La revisión analiza más de cien estudios recientes sobre el complejo PRC2, un conjunto de proteínas que actúa como una especie de “interruptor” para apagar genes. Este complejo ha sido vinculado directamente a enfermedades como el cáncer, ya que su mal funcionamiento puede activar genes que no deberían estar activos, o silenciar genes que protegen contra tumores. Pero hasta ahora, no está absolutamente claro cómo PRC2 sabe dónde actuar en el genoma.
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El artículo propone que el ARN —especialmente los llamados ARN largos no codificantes— actúa como guía y regulador de PRC2, ayudando a llevarlo a regiones específicas del ADN y, sorprendentemente, también puede inhibir su actividad.
“Los ARN y el complejo PRC2 son moléculas fundamentales que controlan si ciertos genes están activos o inactivos en nuestras células. Aunque no podamos verlos, son esenciales para procesos clave como el desarrollo embrionario y la prevención de enfermedades. Cuando esta regulación falla, pueden surgir condiciones como malformaciones congénitas o cáncer”, explica Aguilar.
Una de las grandes contribuciones de este estudio es que logra unir muchas investigaciones anteriores que parecían no coincidir entre sí. Gracias a eso, los autores proponen una perspectiva de cómo el ARN controla a este “interruptor genético”. Para entenderlo, usan como ejemplo a XIST, una molécula que en las mujeres ayuda a silenciar uno de los dos cromosomas X. Esta molécula se dobla en formas muy específicas, como si se tratara de origamis microscópicos, y esas formas son las que permiten controlar a PRC2, no solo activándola o desactivándola, sino regulando su intensidad, como si fuera el volumen de una radio.
Implicancias terapéuticas
El impacto de este hallazgo va más allá de la ciencia básica. La relación entre estas dos moléculas abre nuevas oportunidades para diseñar terapias más precisas contra enfermedades como el cáncer, donde el complejo PRC2 suele estar alterado.
“Sabemos que PRC2 y los ARN regulan decenas de genes, muchos de ellos críticos para el funcionamiento celular y otros asociados al cáncer. Si identificamos que en un tipo específico de tumor estas moléculas están actuando de forma anómala, podríamos diseñar terapias que bloqueen esa interacción sin afectar otras funciones vitales”, señala el investigador.
De hecho, Aguilar fue parte de uno de los primeros en desarrollar moléculas capaces de modular directamente esta interacción, publicando esos resultados en Nature en 2022.
“Estas moléculas aún están en fases experimentales, principalmente en Estados Unidos, pero con el ritmo actual de avances, es probable que en la próxima década veamos los primeros tratamientos clínicos basados en este conocimiento”, anticipa.
Ciencia desde Chile al mundo
El estudio tiene además un fuerte componente de colaboración internacional. Aguilar comenzó esta línea de trabajo en 2018 como investigador postdoctoral en Harvard y la continuó desde 2020 en Chile, desde la U. Andrés Bello.
“Durante cuatro años trabajamos entre ambos países, revisando y discutiendo la literatura más reciente. Fue un proceso largo y riguroso, que muestra cómo hoy la ciencia se construye en red. Que una revista como Nature nos invitara a desarrollar esta revisión es un reconocimiento a la investigación de alto nivel que también se hace en Chile”, afirma.
En tanto, el estudio también abre nuevos horizontes para la investigación en esta materia. “Muchas investigaciones aún se hacen con ARN aislados, pero dentro de las células estas moléculas tienen formas y comportamientos mucho más complejos. Cada nueva estructura o interacción que se revela abre más preguntas que respuestas, lo cual es parte de la belleza de la ciencia”, reflexiona Aguilar.
